Le monastère de Samye fut construit au cours du VIIIe siècle. Padmasambhava et Shantarakshita, qui avaient été invités par le roi Trisong Deutsen pour venir propager le Bouddhisme au Tibet, en furent les fondateurs. La disposition du monastère est différente de celle des autres monastères tibétains. En effet, le monastère fut construit sous la forme d'un mandala géant, une représentation du cosmos. L'édifice principal symbolise le mont Sumeru, la montagne mythique au centre de l'univers. Les quatre édifices aux quatre coins de l'édifice central représentent les quatre grands continents qui entourent le mont Sumeru. De chaque côté de ces quatre édifices se trouvent deux édifices moins grands qui symbolisent les huit sous-continents. Des deux côtés de l'édifice principal, il y a aussi deux petits édifices représentant le soleil et la lune. La conception de l'édifice central du monastère est aussi très particulière : l'architecture du premier étage est de style tibétain, celle du deuxième étage de type han (chinois), et celle du dernier étage est de style indien. Ainsi, le monastère de Samye est-il également nommé le monastère aux « trois styles ».

Le monastère de Samye a une importante signification dans l'histoire du Bouddhisme tibétain. A l'époque, il n'y avait pas de communauté de moines (Sangha) au Tibet. Le roi tibétain sélectionna alors sept jeunes aristocrates bouddhistes qui devinrent moines dans le monastère Samye. Ils étaient les premiers à suivre les préceptes de moines bouddhistes. Le monastère de Samye fut par conséquent le premier lieu d'observance des préceptes de moines.

Padmasambhava fut un des personnages clé dans la construction du monastère de Samye qui demeura ainsi sous l'influence de l'école Nyingmapa. Par la suite, le monastère fut dirigé successivement par les écoles Sakyapa puis Gelugpa. En conséquence, le monastère de Samye n'a finalement pas d'appartenance à une unique école tibétaine.

Le monastère de Samye, excepté la particularité de son architecture, détient aussi une multitude d'objets sacrés : les sièges des maîtres chinois et indiens qui y avaient effectué des débats, les traces des pas de Padmasambhava, le crâne de Shantarakshita, une statue du Bouddha Sakyamuni de l'époque de la prise de vœux de Nagarjuna…

A cinq heures de marche au nord du monastère, se trouve un endroit sacré : la grotte où vivait en retrait Padmasambhava et où il avait transmis le Tantra suprême à ses vingt-quatre disciples. Il y existe de nombreuses grottes où de multiples grands moines menaient la vie en retrait et où des adeptes du monde entier viennent encore pratiquer.